2025年11月17日中金宸大，西湖大学和北京大学的研究团队联合在Nature Structural & Molecular Biology发表了题为“Computational design of a high-precision mitochondrial DNA cytosine base editor”的研究论文。研究团队基于人工智能辅助的蛋白从头设计策略，成功研发出一种高精准的线粒体DNA胞嘧啶碱基编辑器（DdCBE–TOD），实现了真正意义上的单碱基定点编辑。这一突破为线粒体遗传病的研究与治疗开辟了新路径，也为未来高精准基因编辑工具的开发提供了重要策略。
线粒体DNA突变是多种神经肌肉疾病和代谢疾病的主要致病因素。然而，由于线粒体结构复杂、工具受限，长期以来一直难以实现精准、安全的基因编辑。研究团队针对现有线粒体碱基编辑器普遍存在的旁观者编辑问题，引入人工智能驱动的蛋白从头设计方法，构建了一个“导向结构域”（orienting domain）。这个结构域如同精密的“分子定位器”，能够严格固定脱氨酶与DNA结合域的空间关系，使其仅对目标碱基进行精准反应。
中金宸大
扩散模型设计导向结构域引导脱氨酶精准定位编辑（紫色展示结合DNA的TALE，粉红色展示脱氨酶，球体展示定向结构域，球棍模型展示双螺旋DNA，DNA中的红色碱基为目标编辑碱基）
冷冻电镜结构分析以及多种细胞体系的实验证明中金宸大，导向结构域显著提升了编辑器的空间定位精度，使DdCBE–TOD在多个线粒体DNA位点上均实现了高特异性、单碱基级别的精准编辑。研究团队不仅在体外系统中展示了其卓越性能，还在疾病相关背景下验证了工具的应用价值。他们成功利用DdCBE–TOD高效纠正了MERRF综合征患者细胞中的致病突变，并在小鼠体内实现了线粒体DNA的有效编辑，西湖大学蒋敏课题组进一步据此建立了线粒体疾病动物模型。这些结果充分显示了该工具在深入解析线粒体遗传病机制和推动潜在治疗方面的巨大潜力。
研究者认为，随着导向结构域设计策略的不断完善，该工具未来有望扩展到核基因组与其他细胞器的精准碱基编辑中。凭借其可编程性、高精度和较低的旁观者效应，DdCBE–TOD在遗传病精准治疗、疾病模型构建、作物与动物育种以及新型基因编辑技术开发等领域都具备广阔前景。
这一成果充分展示了人工智能辅助蛋白设计与基因编辑技术的深度融合，标志着高精准线粒体基因编辑迈出了重要一步，也为未来精准医学、合成生物学和生物技术创新提供了新的可能性。
西湖大学助理研究员米黎（北京大学未来技术学院分子医学研究所2023届博士）、北京大学未来技术学院分子医学研究所博士生李宇轩和西湖大学助理研究员吕莘辰为论文的共同第一作者。西湖大学生命科学学院研究员卢培龙与北京大学未来技术学院教授、核糖核酸北京研究中心研究员汪阳明为共同通讯作者。北京大学分子医学研究所万子力，西湖大学生命科学学院刘旭、张凯然、李辉灿、姚悦、章乐平、许喆，山东大学庄星宇，以及西湖大学研究员蒋敏，山东大学齐鲁医院副教授纪坤乾为论文工作作出了贡献。本研究获得了国家重点研发计划、自然科学基金、西湖基因编辑前沿探索项目及中国博士后科学基金的资助支持。
信息来源：北京大学未来技术学院中金宸大
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